CFI 402257

CFI-402257 ist ein selektiver Inhibitor von Mps1. CFI-402257 hemmte Mps1 mit einem IC50-Wert von 1,2 ± 0,4 nM und war ATP-konkurrenzfähig mit einem Ki-Wert von 0,09 ± 0,02 nM. Es zeichnet sich durch hohe Spezifität, Selektivität und Wirksamkeit aus.

Products are for research use only. Not for human use. We do not sell to patients.

Description

CFI-402257 ist ein selektiver Inhibitor von Mps1. CFI-402257 hemmte Mps1 mit einem IC50-Wert von 1,2 ± 0,4 nM und war ATP-konkurrenzfähig mit einem Ki-Wert von 0,09 ± 0,02 nM. Es zeichnet sich durch hohe Spezifität, Selektivität und Wirksamkeit aus [2,7].

CFI-402257 induziert seneszenzähnliche Reaktionen und die Sekretion von SASP in HCC [1]. CFI-402257 unterdrückt das Wachstum von MM (malignem Mesotheliom). Mps-1 ist in MM überexprimiert und seine Expression korreliert mit schlechten Patientenergebnissen. In vitro führte die CFI-402257-vermittelte Hemmung von Mps-1 zur Aufhebung des mitotischen Kontrollpunktes, vorzeitigen Fortschreitung durch die Mitose, ausgeprägter Aneuploidie und mitotischer Katastrophe [3]. CFI-402257 hemmte signifikant die Proliferation von GBM-Zellen und verbesserte den wachstumsunterdrückenden Effekt von TMZ [4]. Bei der Untersuchung der zellulären Effekte des potenten klinischen TTKi CFI-402257 in TNBC-Modellen induzierte CFI-402257 Apoptose und verstärkte die Aneuploidie in TNBC-Linien durch Beschleunigung der Mitosefortschreitung und Induktion von mitotischen Segregationsfehlern [6].

In BALB/cAnN-nu-Mäusen führte die TTK-Hemmung durch CFI-402257 zur Schrumpfung von HCC-Tumoren und zur Reduktion von Lungenmetastasen [1]. Die orale Gabe von CFI-402257 zeigte eine dosisabhängige Aktivität bei Mäusen mit etablierten Tumoren in Xenotransplantaten von MDA-MB-231 menschlichen TNBC-Zellen [2]. Es wurde ein Panel von CDK4/6i-resistenten Brustkrebszelllinien und patientenabgeleiteten Organoiden entwickelt, wobei der TTK-Inhibitor CFI-402257 als therapeutische Strategie für eine definierte Subgruppe von ER+ Brustkrebspatientinnen, die eine Resistenz gegen CDK4/6i entwickeln, verwendet wird [6].

References:

[1]: Chan CY, Chiu DK, et,al. CFI-402257, a TTK inhibitor, effectively suppresses hepatocellular carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 9;119(32):e2119514119. doi: 10.1073/pnas.2119514119. Epub 2022 Aug 1. PMID: 35914158; PMCID: PMC9371652.

[2]: Mason JM, Wei X, et,al. Functional characterization of CFI-402257, a potent and selective Mps1/TTK kinase inhibitor, for the treatment of cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 21;114(12):3127-3132. doi: 10.1073/pnas.1700234114. Epub 2017 Mar 7. PMID: 28270606; PMCID: PMC5373378.

[3]: Szymiczek A, Carbone M, et,al. Inhibition of the spindle assembly checkpoint kinase Mps-1 as a novel therapeutic strategy in malignant mesothelioma. Oncogene. 2017 Nov 16;36(46):6501-6507. doi: 10.1038/onc.2017.266. Epub 2017 Jul 31. PMID: 28759042; PMCID: PMC5690838.

[4]: Yu J, Gao G, et,al.TTK Protein Kinase promotes temozolomide resistance through inducing autophagy in glioblastoma. BMC Cancer. 2022 Jul 18;22(1):786. doi: 10.1186/s12885-022-09899-1. PMID: 35850753; PMCID: PMC9290216.

[5]: Thu KL, Silvester J, et,al.Disruption of the anaphase-promoting complex confers resistance to TTK inhibitors in triple-negative breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):E1570-E1577. doi: 10.1073/pnas.1719577115. Epub 2018 Jan 29. PMID: 29378962; PMCID: PMC5816201.

[6]: Soria-Bretones I, Thu KL, et,al.The spindle assembly checkpoint is a therapeutic vulnerability of CDK4/6 inhibitor-resistant ER+ breast cancer with mitotic aberrations. Sci Adv. 2022 Sep 9;8(36):eabq4293. doi: 10.1126/sciadv.abq4293. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36070391; PMCID: PMC9451148.

[7]: Laufer R, Li SW, et,al. Discovery of 4-(4-aminopyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-8-yl)benzamides as novel, highly potent and selective, orally bioavailable inhibitors of Tyrosine Threonine Kinase, TTK. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Aug 1;26(15):3562-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.06.021. Epub 2016 Jun 9. PMID: 27335255.

Kinase-Experiment [1]:

Vorbereitungsmethode HCT116-Zellen , die mit menschlichem Mps1 in voller Länge transfiziert wurden, wurden 17 Stunden lang mit Nocodazol behandelt und 30 Minuten lang mit MG132 vorbehandelt, gefolgt von einer Behandlung mit CFI-402257 oder DMSO für 4 Stunden, um Phospho-MPS1 (T12/S15) und Mps1 zu hemmen. Die Lysate wurden mittels Western-Blot-Analyse analysiert.

Reaktionsbedingungen 1-400nM CFI-402257 für 4h

Anwendungen CFI-402257 hemmte Mps1 mit einem IC50-Wert von 1,2 ± 0,4 nM und war ATP-kompetitiv mit einem Ki-Wert von 0,09± 0,02 nM.

Zellexperiment [2]:

Zelllinien MHCC97L-Zellen

Vorbereitungsmethode MHCC97L-Zellen wurden 48 Stunden lang mit verschiedenen Konzentrationen von CFI-402257 behandelt und mit DAPI für die DNA-Färbung gefärbt.

Reaktionsbedingungen 1/2,5μM Stattic für 24 oder 48 h

Anwendungen Mikronukleusbildung in humanen HCC-Zellen, die mit CFI-402257 behandelt wurden, und die Behandlung mit CFI-402257 erhöhte DNA-Schäden.

Tierversuch [3]:

Tiermodelle BALB/cAnN-Nacktmäuse

Vorbereitungsmethode BALB/cAnN-Nacktmäuse wurden 2 Wochen lang luciferase-markierte MHCC97L-Zellen orthotopisch implantiert und 19 Tage lang mit der Vehikelkontrolle (Ctrl) oder 6 mg/kg/Tag CFI-402257 behandelt.

Dosierungsform 6 mg/kg/Tag CFI-402257 für 19 Tag

Anwendungen Die TTK-Hemmung durch CFI-402257 ließ HCC-Tumore schrumpfen und reduzierte die Lungenmetastasierung.

References:

[1]. Mason JM, Wei X, et,al. Functional characterization of CFI-402257, a potent and selective Mps1/TTK kinase inhibitor, for the treatment of cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 21;114(12):3127-3132. doi: 10.1073/pnas.1700234114. Epub 2017 Mar 7. PMID: 28270606; PMCID: PMC5373378.

[2]. Chan CY, Chiu DK, et,al. CFI-402257, a TTK inhibitor, effectively suppresses hepatocellular carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 9;119(32):e2119514119. doi: 10.1073/pnas.2119514119. Epub 2022 Aug 1. PMID: 35914158; PMCID: PMC9371652.

Chemical Properties

Cas No. 1610759-22-2 SDF

Chemical Name N-cyclopropyl-4-[7-[[(cis-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl)methyl]amino]-5-(3-pyridinyloxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-methyl-benzamide

Canonical SMILES CC1=C(C(NC2CC2)=O)C=CC(C3=C4N=C(OC5=CN=CC=C5)C=C(NC[C@@H]6C[C@@](O)(C)C6)N4N=C3)=C1

Formula C28H30N6O3 M.Wt 498.6

Löslichkeit DMSO : ≥ 125 mg/mL (233.63 mM) Storage Store at -20°C

General tips Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored at -20°C, please use it within 1 month.

To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time.

Shipping Condition Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request.